1 miljoen euro voor onderzoek naar de ziekte van Charcot-Marie-Tooth
Albena Jordanova ontvangt de Generet Prijs voor Zeldzame Ziekten
Mensen met Charcot-Marie-Tooth (CMT) krijgen dan wel een diagnose, maar er bestaat geen genezende behandeling en bovendien blijft de onderliggende oorzaak bij veel patiënten onduidelijk. Prof. dr. Albena Jordanova (VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie) werkt al jaren samen met patiënten en families om antwoorden te vinden. Ze ontvangt nu de Generet Prijs voor Zeldzame Ziekten, goed voor €1.000.000 om haar onderzoek naar deze zeldzame erfelijke zenuwaandoening te versnellen.
De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (genoemd naar de drie neurologen die de ziekte 140 jaar geleden beschreven) tast de perifere zenuwen aan: de lange zenuwbanen die signalen doorgeven tussen het ruggenmerg en de spieren en zintuigen in onze armen en benen. Wanneer die zenuwen meer en meer beschadigd raken, ontstaan klachten zoals zwakke spieren, gevoelloosheid, pijn, vermoeidheid en evenwichtsproblemen, vaak eerst in voeten en handen.
Lange afstanden stappen, trappen nemen, een hemd dichtknopen of boodschappen dragen: het zijn doodgewone dingen die voor mensen met CMT steeds moeilijker en moeilijker worden. Veel patiënten hebben uiteindelijk een brace nodig of belanden in een rolstoel. Omdat CMT steeds erger wordt, leven patiënten met een voortdurende onzekerheid: hoe snel zal het gaan? Wat kan ik volgend jaar nog? En komt er ooit een behandeling?
“Hoewel de aandoening start met kleine veranderingen in evenwicht en kracht, wordt het na verloop van tijd erger en erger,” schrijft Carole Haislip, een 82-jarige grootmoeder. Zij en haar zeven kinderen hebben CMT.
Drie families, twee continenten
Albena Jordanova begon zich bijna twintig jaar geleden te verdiepen in CMT. Na haar doctoraat, besloot ze zich toe te leggen op erfelijke aandoeningen van de perifere zenuwen. In Bulgarije kwam ze in contact met families met CMT, waarvan niemand wist wat precies de oorzaak was.
“We beseften dat er een heel grote familie was met een vorm van CMT die we nog niet kenden,” vertelt Jordanova. “Vier jaar lang trokken we met een klinisch team door het land, van deur tot deur, van dorp tot dorp, om stalen te verzamelen.”
Dat werk was intens en werd snel persoonlijk: uitzoeken wie aan wie verwant is, familiegeschiedenissen reconstrueren over generaties heen, en telkens opnieuw terugkeren om het plaatje compleet te maken. “Er komt veel meer kijken bij genetisch onderzoek dan enkel DNA-analyse,” zegt Jordanova, die beschrijft hoe ze in weer en wind op pad ging.
Uiteindelijk kon het team een stamboom opstellen met meer dan 90 getroffen familieleden, verspreid over zeven generaties. Velen kregen al op jonge leeftijd klachten die naarmate ze ouder werden evolueerden naar zware beperkingen. Jordanova verhuisde naar Antwerpen om haar onderzoek verder te zetten, en bestudeerde ook in ons land een CMT-familie waarbij de genetische oorzaak nog onbekend was. In parallel volgde neuroloog prof. Florian Thomas aan de Hackensack Meridian School of Medicine in de Verenigde Staten al decennialang een grote CMT-familie met meer dan 60 CMT-patiënten over acht generaties.
Na vele jaren kwamen deze drie pistes samen: de families in Bulgarije, België en de VS bleken een mutatie te delen in hetzelfde gen: YARS1.
YARS1
Het YARS1-gen is belangrijk voor een eiwit dat in elke cel van ons lichaam nodig is. Toch treft deze vorm van CMT vooral die lange zenuwen in het lichaam. Net dat maakt YARS1-CMT zo intrigerend voor onderzoekers.
Bij veel genetische aandoeningen werkt een eiwit simpelweg minder goed of helemaal niet meer. Bij YARS1 lijkt het anders: de genetische fout schakelt het eiwit niet volledig uit, maar kan het eiwit net nieuwe, schadelijke effecten geven. Welke effecten dat precies zijn is nog niet duidelijk.
Jordanova’s team vermoedt dat het beschadigde YARS1 de lange zenuwen niet overal tegelijk aantast. Die zenuwen staan een leven lang onder druk en moeten hun “uiteinden” (bijvoorbeeld in de tenen) gezond houden over een grote afstand. Door de vroegste veranderingen in aangetaste zenuwen in kaart te brengen, wil het team achterhalen welke processen ontsporen en waar de zenuwschade precies start.
Patiëntenweefsel
Dankzij de families in Bulgarije, de Verenigde Staten en België beschikt Jordanova’s team over een uitzonderlijke collectie zenuwweefsel, zowel van mensen met CMT als van hun gezonde familieleden.
“We hebben een uniek vertrekpunt: de patiënten en hun aangetaste zenuwen,” zegt Jordanova. “Zonder de vrijgevigheid van de patiënten die dit materiaal schonken, was dit onderzoek onmogelijk.”
Tot die collectie behoren ook stalen van de familie van Carole Haislip. “Door de jaren heen hebben we het werk van professor Jordanova gesteund via klinische onderzoeken, genetische testen en huid- en zenuwbiopten,” zegt ze. “We begrijpen dat vooruitgang afhankelijk is van goed gekarakteriseerde patiëntstalen. Daarom zet onze familie zich in om dit onderzoek te ondersteunen.”
Met geavanceerde moleculaire technieken zal het team analyseren welke genen actief zijn in de zenuw op de plaatsen waar de ziekte begint. Omdat CMT vaak eerst toeslaat in de meest afgelegen delen van lange zenuwen, kunnen de veranderingen daar anders zijn dan dichter bij het ruggenmerg. Dat verschil kan belangrijke aanwijzingen geven over het onstaan van de zenuwschade.
Daarnaast herprogrammeren de onderzoekers bloedcellen van patiënten in het labo tot zenuwcellen, die ze herhaaldelijk en gedetailleerd kunnen bestuderen.
Fruitvliegen
Patiëntmateriaal is onmisbaar om te begrijpen wat er gebeurt, maar het is schaars. Daarom combineert het lab patiëntstalen met experimentele modellen, meer specifiek: fruitvliegjes. Jordanova’s team was een van de pioniers in het ontwikkelen van een CMT-model in dit kleine diermodel.
“In fruitvliegen met het beschadigd gen zien we problemen die de menselijke ziekte weerspiegelen: de vliegjes bewegen moeizamer en hun zenuwen zijn ook beschadigd,” legt Jordanova uit. Het grote voordeel is snelheid: “Experimenten die in andere proefdieren jaren duren, kunnen we in fruitvliegen veel sneller uitvoeren. We kunnen hypotheses én mogelijke behandelingen testen.”
De resultaten worden daarna opnieuw gecontroleerd in menselijke zenuwcellen in het labo, in samenwerking ook met bio-informatica expert Dr. Csilla Varnai aan de Universiteit van Birmingham. Veelbelovende sporen kunnen op termijn verder doorstromen naar bijvoorbeeld muismodellen en uiteindelijk richting toepassingen voor patiënten.
Belangrijk: YARS1 is niet het enige CMT-gen. Het behoort tot een groep genen waarvan er meerdere al in verband werden gebracht met CMT. Daardoor hopen de onderzoekers dat een beter begrip van hoe fouten in YARS1 zenuwschade veroorzaken ook relevant zal blijken voor andere vormen van de ziekte.
Carole Haislip: “Het idee dat wij kunnen helpen om te begrijpen hoe de verschillende vormen van CMT precies ziekte veroorzaken, en om mogelijke behandelingen te testen, geeft ons hoop, ook voor toekomstige generaties in onze en andere families.”
Zeldzaam maar krachtig
Voor Jordanova en haar team betekent de Generet Prijs dat ze een versnelling hoger kunnen schakelen met de analyses van zeldzaam zenuwweefsel, rijkere datasets kunnen opbouwen en sneller de stap kunnen zetten van observatie naar testen.
Onderzoek naar zeldzame ziekten kan bovendien een veel bredere impact hebben. Door scherp in te zoomen op een goed gedefinieerde genetische oorzaak, kunnen onderzoekers mechanismen blootleggen die later ook inzichten geven in andere zenuwproblemen, zoals zenuwschade door diabetes, chemotherapie of overmatig alcoholgebruik.
“Dat is de kracht van zeldzame aandoeningen,” zegt Jordanova. “De impact kan enorm zijn.”
Voor Jordanova persoonlijk is de prijs ook een belangrijke mijlpaal die haar toelaat om een langetermijnvisie verder uit te bouwen, in nauw overleg met patiënten.
“De urgentie van onderzoek naar zeldzame ziekten is heel concreet,” zegt ze. “Patiënten zoals Carole nemen rechtstreeks contact op en vragen of er al stappen gezet zijn. Met de Generet Prijs kunnen we het onderzoek eindelijk opschalen en sneller vooruitgang boeken.”
Prof. Albena Jordanova is verbonden aan het VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie (België) en aan de Medische Universiteit Sofia (Bulgarije). Zij ontvangt een subsidie van 1 miljoen euro van het Generet Fonds, in samenwerking met het F.R.S.-FNRS en beheerd door de Koning Boudewijnstichting. Haar onderzoeksproject ‘CATCH-Y: Compartment-specific Axonal Toxicity due to CMT in Human YARS1-mutant neurons’ is een samenwerking tussen de teams van Jordanova (VIB-UAntwerp) en Várnai (University of Birmingham). Beeld: Luc Hilderson.
