De ontwikkeling van darmmicroben voor ziektedetectie en medicijnproductie

het MiSTiC project

20 september 2023

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is een complexe onderneming die veel middelen en kennis vereist. Een veelbelovende strategie hierbij is het inspelen op de kracht van microben in zogenaamde microbiële synthetische in vivo celtherapiesystemen. Hierbij worden microben gebruikt om natuurlijke stoffen te produceren met geneeskrachtige eigenschappen. Het MiSTiC-project, gefinancierd door ERC (European Research Council) en geleid door Joleen Masschelein (VIB-KU Leuven Center voor Microbiologie), onderzoekt de mogelijkheden om lichaamseigen microben complexe natuurlijke stoffen te laten aanmaken voor de behandeling van chronische darmaandoeningen. Deze aanpak kan leiden tot een revolutie in de medicijnontwikkeling aangezien ze inspeelt op uitdagingen als complexiteit en schaarste van deze natuurlijk aangemaakte stoffen. Daarnaast opent deze benadering deuren naar nieuwe, duurzame mogelijkheden voor gepersonaliseerde medicatie.

Complexiteit en schaarste

De ontwikkeling van nieuwe medicijnen is een complex en tijdrovend proces dat grote investeringen en diepgaande expertise vereist. De meerderheid van de medicijnen die we vandaag gebruiken, vindt zijn oorsprong in natuurlijke microbiële producten. Het zelf ontwikkelen van deze natuurlijke medicijnmoleculen stuit op aanzienlijke uitdagingen, met name door de complexiteit van deze verbindingen. Natuurlijke producten hebben verschillende chemische componenten die zeer moeilijk te ontwikkelen zijn met traditionele laboratoriumtechnieken. Bovendien worden deze natuurlijke producten vaak slechts in kleine hoeveelheden geproduceerd door hun oorspronkelijke bronnen in de natuur, wat het verzamelen van voldoende grondstoffen voor medicijnontwikkeling bemoeilijkt. Met andere woorden, de natuurlijke componenten die potentieel als geneesmiddel kunnen dienen, zijn vaak te complex om volledig synthetisch te produceren of te zeldzaam om uit natuurlijke bronnen te extraheren.

De natuurlijke componenten die potentieel als geneesmiddel kunnen dienen, zijn vaak te complex om volledig synthetisch te produceren of te zeldzaam om uit natuurlijke bronnen te extraheren. - J. Masschelein

Dit is waar de genetische modificatie van microben zijn intrede maakt. Micro-organismen zijn bij de beste leerlingen van de klas wanneer we spreken over de aanmaak van diverse en complexe moleculen. Door micro-organismen genetisch aan te passen, kunnen ze op een efficiënte manier natuurlijke moleculen produceren die nuttig zijn in de farmaceutische sector. Deze aanpak kan leiden tot een revolutie in de medicijnontwikkeling aangezien het een duurzamere en kostenefficiënte manier biedt om complexe natuurlijke producten te creëren.

MiSTiC

Voor het ERC-project MiSTiC wil Joleen Masschelein, samen met haar team, nog een stapje verder gaan. Ze willen gunstige darmbacteriën modificeren voor ‘lokale’ in situ medicijnproductie. Het gebruik van lichaamseigen bacteriën heeft verschillende voordelen. Commensale bacteriën, die van nature in ons lichaam voorkomen, kunnen makkelijk worden toegediend, bijvoorbeeld via probiotica, en ze lokken geen immuunrespons van de gastheer uit. Bovendien kunnen ze moeilijk bereikbare plaatsen in het lichaam bereiken. De micro-organismen kunnen zo ontwikkeld worden dat ze op deze locaties tegelijkertijd verschillende chemische componenten produceren en zo de geneeskrachtige stof vrijlaten, met beperkte of geen bijwerkingen voor de rest van het lichaam.

De Masschelein-onderzoeksgroep zal zich toespitsen op de commensale Clostridium bacteriën voor de behandeling van chronische darmaandoeningen. Deze bacteriën, die van nature in de darmen van mensen te vinden zijn, beschikken al over de biosynthetische mechanismen om de gewenste natuurlijke moleculen aan te maken. Dit maakt ze een beloftevolle kandidaat voor dit soort therapie.

Gerichte behandeling

Een ander groot voordeel van het ontwikkelen van gemodificeerde microben is de mogelijkheid om chronische darmafwijkingen heel gericht te gaan behandelen. Micro-organismen kunnen aangepast worden om ziekte-specifieke moleculen te detecteren met een ongelofelijke precisie. Na detectie kan de microbe reageren door therapeutische genen tot expressie te brengen. Hierdoor wordt de productie van de drug beperkt tot de regio van de ziekte, wat van cruciaal belang is voor de veiligheid en effectiviteit van de behandeling.

Voor MiSTiC zal het team van Joleen een nanobody biosensing platform, een synthetische receptor, installeren in de Clostridia-bacteriën. Deze receptor zal de aanwezigheid van colorectale kankercellen kunnen detecteren, en vervolgens eraan binden. De binding van de bacterie aan de kankercel zal het proces voor de productie van natuurlijke anti-kankerstoffen initiëren.

Tenslotte zal het team ook een afdodingsmechanisme installeren, waardoor de gemodificeerde bacteriën kunnen verwijderd worden wanneer ze niet langer nodig zijn of wanneer ze zich verplaatsen naar een andere omgeving. Controle hebben over de levensvatbaarheid van gemodificeerde Clostridia is van cruciaal belang om de bioveiligheid te waarborgen en de verspreiding te beperken.

De uitdagingen voor het team

Hoewel de potentiële voordelen duidelijk zijn, staat het gebruik van synthetische in vivo celtherapiesystemen voor medicijnontwikkeling nog in zijn kinderschoenen. Het inzetten van genetisch gemodificeerde commensale micro-organismen voor de productie van therapeutisch relevante natuurlijke producten baant de weg naar een efficiënter, kosteneffectiever, en duurzamer ontwikkelingsproces voor medicijnen.

Toch zijn er twee belangrijke uitdagingen die overwonnen moeten worden.

Ten eerste is er de grote nood aan meer inzicht in de biosynthese-mechanismen die een rol spelen in microben bij de aanmaak van diverse natuurlijke verbindingen. Hoe meer we weten over deze mechanismen, hoe succesvoller een micro-organisme genetisch kan aangepast worden om deze producten aan te maken met een grotere efficiëntie en specificiteit.

De andere uitdaging is het ontwikkelen van betere methoden en technieken om micro-organismen genetisch te modificeren. Alhoewel er sterke vooruitgang is gemaakt op dit vlak, is er nog steeds de nood aan meer efficiënte en meer betrouwbare methoden om nieuwe genen in micro-organismen te introduceren en om hun expressie te controleren.

De onderzoekers die hun schouders onder het MiSTiC project zetten, zijn klaar om deze uitdagingen aan te gaan en de weg te banen voor microbiële synthetische in vivo celtherapiesystemen als innovatieve medicijnontwikkeling. De vooruitzichten die gepaard gaan bij het ontwikkelen van gespecialiseerde metabolieten hebben verregaande implicaties voor de farmaceutische industrie. Dit project kan medicijnontwikkeling herdefiniëren door de productie van complexe natuurlijke producten gestroomlijnder en economisch haalbaarder te maken.