Kleine organismen, grote impact: Hoe microben ons helpen in de strijd tegen inflammatoire darmziekten
Het MIMOSA project herbekeken
17 oktober 2023
.png)
In 2019 werd het startschot gegeven voor het MIMOSA project, gefinancierd door het VIB Grand Challenges programma. Dit project wil inflammatoire darmziekten (IBD) behandelen met behulp van het darmmicrobioom. Samen met partners aan KU Leuven, UZ Leuven, en het Imelda ziekenhuis in Bonheiden, werden er mooie stappen vooruit gezet. Tijd voor een overzicht van de afgelopen vier jaar. Wat is er al verwezenlijkt? En welk verder onderzoek dient er nog te gebeuren?
Waar gaat het over?
Dit vreemde iets genaamd IBD.
Inflammatoire darmziekten (IBD) zijn chronische ontstekingsziekten van de darmen, waarvan de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa de meest voorkomende zijn. De eerste symptomen duiken meestal op tijdens de jongvolwassenheid en blijven aanwezig voor de rest van het leven. De exacte oorzaak is nog steeds onbekend, en de manier waarop de ziekte zich manifesteert en ontwikkelt in patiënten blijft moeilijk te voorspellen. Voorgaand onderzoek lijkt erop te wijzen dat de levensstijl en de omgeving een belangrijke rol spelen in het ontstaan van IBD. In snel industrialiserende landen in Azië, het Midden-Oosten, en Latijns-Amerika, zien we een grote toename in IBD-patiënten. In Noord-Amerika en West-Europa stabiliseerde de prevalentie rond 1% van de bevolking. Concreet betekent dit dat enkel in Europa reeds drie miljoen mensen een vorm van IBD hebben, wat leidt tot een jaarlijkse kost van vijf miljard euro. Belangrijker dan het financiële aspect, is er ook een onmeetbare fysieke en emotionele impact op de patiënten.
Huidige behandelingen focussen op het verminderen van de symptomen door ontstekingen in de darmen te bestrijden, en richten zich niet tot de oorzaak van deze ziektes. Het resultaat is dat slechts 30% van de patiënten remissie bereikt, wat betekent dat de symptomen verminderen. IBD heeft dus een sterke impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Rond 25% van de mensen met colitis ulcerosa en meer dan 50% van de mensen met de ziekte van Crohn moeten in de loop van hun leven heelkunde ondergaan waarbij (vaak grote) stukken dunne of dikke darm verwijderd worden.
IBD aanpakken op verschillende fronten
De huidige behandeling van patiënten richt zich enkel op de ontstekingssymptomen in de darm door het toedienen van stoffen die de immuunrespons onderdrukken. Onderzoek van de afgelopen jaren toont echter dat ook darmbacteriën een belangrijke rol spelen bij de ziekte. De verstoring van het ecosysteem in de darmen, dysbiose genoemd, veroorzaakt of verergert zelfs de darmontstekingen. Dit suggereert dat een sterkere focus op de darmmicroben ook een belangrijk onderdeel kan zijn voor de behandeling van IBD. Dit is exact wat het MIMOSA project doet. Het onderzoeksteam geleid door Jeroen Raes van VIB-KU Leuven Centrum voor Microbiologie probeert IBD aan te pakken met de hulp van onze eigen darmflora. Dit gebeurt op 3 manieren:
- Fecale microbiële transplantatie via de ‘RESTORE’ multicenter studie: In deze studie wordt de darmflora van een gezond persoon overgebracht in een patiënt met IBD, met als doel om de natuurlijke balans van de darmflora van de patiënten te herstellen.
- Ontwikkeling en verbetering van probiotica: Probiotica zijn nuttige bacteriën die gebruikt kunnen worden als geneesmiddel. Nieuwe probiotica kunnen gemaakt worden door een microbiële cocktail te creëren met verschillende voordelige bacteriën. Dit ecosysteem kan dan de microbioomsamenstelling in de darm herstellen en zo de ziekte in remissie brengen en houden. Het is ook mogelijk om bestaande probiotica aan te passen zodat die efficiënter zijn voor de behandeling van IBD. Voor het MIMOSA project onderzoeken onze wetenschappers of het mogelijk is om bepaalde gisten in te zetten tegen IBD door deze genetisch te verbeteren.
- Herbestemming van bestaande medicijnen in de ‘REMIDY’-studie: Voor de derde en laatste aanpak wordt onderzocht of een bestaand medicijn dat gebruikt wordt voor de behandeling van andere ziektes ook kan gebruikt worden voor de behandeling van IBD, een zogenaamde herbestemming. Deze medicijnen zijn reeds in het verleden veilig verklaard voor menselijk gebruik, waardoor deze aanpak snel en veilig kan geïmplementeerd worden.
.png "Van links naar rechts: Jeroen Raes van VIB-KU Leuven Center voor Microbiologie, Peter Bossuyt van het Imelda Ziekenhuis en Severine Vermeire van UZ Leuven - KU Leuven")
De kracht van dit project ligt erin dat we éénzelfde probleem vanuit verschillende hoeken proberen aan te pakken. We weten nog niet goed welke van deze methoden de beste resultaten gaat opleveren, maar door deze strategieën in parallel uit te proberen, hopen we zo succesvolle nieuwe therapieën te kunnen ontwikkelen – Jeroen Raes, VIB-KU Leuven Center voor Microbiologie
Welke vooruitgang is er al geboekt?
RESTORE: uitdagingen en perspectieven
In de RESTORE-studie kregen patiënten met colitis ulcerosa een fecale microbiële transplantatie (FMT) met microbiota van ofwel een gezonde ‘superdonor’ - bewaard in optimale condities met minimale behandeling om het microbioom zo weinig mogelijk te verstoren - ofwel kregen ze een FMT met hun eigen microbioom (placebo). Helaas toonde het klinische experiment geen duidelijk verschil tussen de behandelde groep met FMT van de superdonors en de placebogroep, waardoor de studie werd stopgezet.
Hoewel de gehoopte resultaten niet werden aangetoond, werden de data toch verder geanalyseerd om na te gaan waarom de FMT-behandeling geen positief effect had. Hierbij werd een uiterst interessante observatie gemaakt. De FMT had een positief effect op de dysbiose die werd waargenomen in patiënten voor de start van de behandeling, en herstelde de microbioombalans. Of dit herstel van de dysbiose ook leidt tot verandering in de ontwikkeling van de ziekte, zoals bijvoorbeeld een minder ernstig ziektebeeld, is nog niet duidelijk.
Wanneer klinische trials niet het gewenste effect hebben worden deze vaak vroegtijdig stop gezet en krijgen het label ‘futility trial’. Enerzijds beschermt deze regel de patiënten tegen onnodige verdere behandelingen. Anderzijds limiteert dit de hoeveelheid data die wetenschappers uit een test kunnen halen. Hierdoor zijn de FMT-data momenteel niet voldoende om met zekerheid de oorzaak te kunnen vinden waarom de FMT niet leidde tot een sterk positief effect op de ziekte, of wat de oorzaak van het positieve effect op de dysbiose is. Het team van Jeroen Raes blijft strijdvaardig. “Er zit volgens ons echts iets in”, zegt hij. “Ik denk dat we meer data moeten verzamelen op een internationale schaal, met grote trials in verschillende centra. Enkel op deze manier kunnen we genoeg data verzamelen om dit ten gronde te begrijpen.”
Vooruitgang in probiotica
De verbetering van probiotica toont veelbelovende vooruitgang met het onderzoek naar Saccharomyces boulardii (cfr. Enterol). Dit is een gist die momenteel gebruikt wordt als probioticum tegen relatief onschadelijke darmproblemen, zoals diarree na de inname van antibiotica. Voor de verbetering van deze gisten werkten de onderzoekers samen met Dr. Johan Thevelein, managing director van het bedrijf NovelYeast. Hun verbeterde S. boulardii gisten combineren twee voordelen: ze produceren meer azijnzuur en ze kunnen zure omgevingen beter tolereren. Dit laatste is belangrijk om de zure omgeving van de maag te overleven bij inname, terwijl azijnzuur verschillende reeds aangetoonde voordelen voor de gezondheid heeft. Zo heeft het een ontstekingsremmende werking, stimuleert het de groei van goede bacteriën en versterkt het de verdringing van schadelijke bacteriën.
.png)
De eerste studies in celculturen en proefdieren tonen dat de inname van S. boulardii IBD-symptomen kunnen verminderen. Veiligheids- en effectiviteitsstudies bij normale darmcellen tonen eveneens positieve resultaten. Deze vooruitgang heeft de interesse gewerkt van Lallemand, een bedrijf gespecialiseerd in probiotica. Momenteel gebruiken zij, via licenties, de verbeterde S. boulardii gisten in dierenvoeding.
Herbestemming van statines: de REMIDY trial
Statines zijn geneesmiddelen die momenteel gebruikt worden voor het verlagen van de cholesterolwaarden in het bloed, en om het risico op ziektes gelinkt aan artherosclerose te reduceren. Klinische studies worden opgestart om na te gaan of statines ook gebruikt kunnen worden als medicatie tegen IBD. Het Delta ziekenhuis in Roeselare en collega's in Leuven en Bonheiden zijn betrokken bij het werven van patiënten en het verzamelen en analyseren van gegevens.
De kracht van dit project ligt in de samenwerking tussen clinici en onderzoekers. Wij kunnen onze wetenschappelijke vragen stellen aan de VIB-onderzoekers, en samen kunnen we op zoek gaan naar oplossingen. Deze oplossingen kunnen dan snel geïmplementeerd worden in het ziekenhuis om de patiënten te helpen – Severine Vermeire, KU Leuven – UZ Leuven.
Het doel van MIMOSA is om de levenskwaliteit van IBD-patiënten te verbeteren. De samenwerking tussen academische onderzoekscentra en ziekenhuizen met gevestigde klinische onderzoeksfaciliteiten is hiervoor cruciaal! - Peter Bossuyt, Imelda Ziekenhuis Bonheiden.
Er beweegt iets in het veld
Wat kunnen we nog verwachten?
Eén van de einddoelen van het MIMOSA-project is het ontwikkelen van microbiële cocktails, gebaseerd op de kennis die we winnen uit de verschillende studies van het project. Hierbij wordt geprobeerd om verschillende voordelige bacteriën te combineren die de patiënten kunnen helpen een nieuw darmecosysteem te genereren.
Er beweegt veel in het studieveld van het darmmicrobioom. Expertise wordt verworven, klinische studies zijn lopende, en beloftevolle data worden verzameld, allemaal voor een beter inzicht in zowel de ziekte als de mogelijke behandelingen. Hopelijk, met behulp van wetenschappers die onvermoeibaar blijven zoeken, zullen we binnenkort de levenskwaliteit van patiënten met IBD drastisch kunnen verbeteren.
