Asymmetrisch ontstoken gewrichten
Hoop voor wie lijdt aan perifere spondyloartritis
6 februari 2024
Door Els Verweire
Dit artikel verscheen origineel in het EOS Dossier "Als je lijf in brand staat" rond inflammatie. Lees meer op eoswetenschap.eu.
Patiënten met perifere spondyloartritis zijn voor de rest van hun leven aangewezen op medicatie, omdat de reumatische aandoening zelden of nooit spontaan verdwijnt. Onderzoekers van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek en van het UZ Gent zoeken uit of het ook anders kan.
Chronisch ontstoken en gezwollen gewrichten waardoor bewegen pijnlijk en moeilijk is. Het klinkt als iets dat alleen ouderen overkomt. Maar bij één procent van de bevolking duiken de eerste klachten al op tussen hun vijftiende en vijfendertigste. Ze lijden aan perifere spondyloartritis, een reumatische aandoening die vooral de gewrichten en pezen van de onderste ledematen op een asymmetrische manier viseert (zie kader).
Net zoals bij vele andere vormen van reuma is de exacte oorzaak van de aandoening nog niet volledig duidelijk. Het enige wat vaststaat, is dat er sprake is van een programmatiefout in het immuunsysteem. Hierdoor viseren immuuncellen niet alleen schadelijke organismen die ernstige infecties kunnen veroorzaken, maar vallen ze ook ongevaarlijke lichaamseigen structuren aan. En dat die dwaling wellicht te wijten is aan een combinatie van erfelijke aanleg en omgevingsfactoren, zoals een mechanische overbelasting van de gewrichten, een bacteriële infectie door specifieke micro-organismen, of een afwijkende samenstelling van de darmflora.
.png)
Levenslang medicatie
Om de symptomen te bestrijden, krijgen de meeste patiënten NSAIDs (niet-steroïdale antiinflammatoire middelen) voorgeschreven, klassieke ontstekingsremmers zoals diclofenac, piroxicam of ibuprofen. Die werken wel pijnstillend, maar remmen het ontstekingsproces dat zich afspeelt in hun gewrichten en pezen onvoldoende af. Daarom is het vaak nodig om bijkomende ziektemodulerende behandelingen op te starten zoals sulfasalazine en methotrexaat, ook wel DMARDs (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs) genoemd.
Maar die middelen hebben ook nadelen. ‘Het duurt vaak meerdere maanden vooraleer de patiënt een effect voelt’, vertelt prof. dr. Filip Van den Bosch, reumatoloog in het UZ Gent. ‘En de therapie kan belastende nevenwerkingen veroorzaken, zoals misselijkheid en lever- en bloedstoornissen.’
Slagen de DMARDs er niet meer in om het ontstekingsproces te onderdrukken en de pijn te stillen, dan is een step-up-therapie met sterkere geneesmiddelen zoals TNF-blokkers (etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, …) aangewezen. Dat zijn nieuwere en duurdere biologische geneesmiddelen, gebaseerd op stoffen die van nature in het menselijk lichaam voorkomen. Ze blokkeren de werking van tumornecrosefactor TNF, een ontstekingsmolecule die een cruciale rol speelt bij gewrichtsontsteking. Ze herstellen de verstoorde werking van het immuunsysteem en ze blokkeren de ontstekingssignalen die het ten onrechte teweegbrengt.
Maar ook zij hebben bijwerkingen, zoals lokale reacties van de huid op de injectieplaats, opstoten van allergieën en psoriasis, hoofdpijn, duizeligheid en een verhoogde vatbaarheid voor infecties. De ziekte verdwijnt zelden of nooit spontaan. Daardoor zijn patiënten die vandaag de diagnose van perifere spondyloartritis krijgen een leven lang aangewezen op een behandeling. Of ze nu de standaardbehandeling blijven krijgen of na verloop van tijd overschakelen op biologische middelen.
Veelbelovend resultaat
Enkele jaren geleden wilden onderzoekers van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek) en van het UZ Gent uitzoeken of het ook anders kon. Ze besloten na te gaan of ze patiënten op lange termijn klachtenvrij konden krijgen door hen al in een vroegtijdig stadium kort en intensief te behandelen met alleen de biologische geneesmiddelen. En of ze op die manier konden voorkomen dat patiënten blijvend medicatie nodig hadden.
Ze startten in 2017 de klinische studie CRESPA (Clinical REmission in peripheral SPondyloArthritis) op en zochten daarvoor zestig patiënten bij wie nog niet langer dan twaalf weken symptomen van de aandoening waren vastgesteld. ‘Dat was geen sinecure’, vertelt prof. dr. Dirk Elewaut (VIB, UZ Gent, UGent). Hij is diensthoofd reumatologie in het UZ in Gent en werkte mee aan de studie. ‘Een van de problemen bij die zoektocht was dat pijnlijke, gezwollen gewrichten vele oorzaken kunnen hebben, waardoor er vaak veel tijd verloren gaat eer patiënten een correcte diagnose krijgen. Bij de patiënten die wij opvolgen in het Be-GIANT-register (BelGian Inflammatory Arthritis and spoNdylitis cohorT, zie kader) duurde die diagnostische delay gemiddeld 2,4 jaar. In de Verenigde Staten loopt die zelfs op tot tien à veertien jaar voor bepaalde vormen van spondyloartritis.’
Toen de onderzoekers de zestig patiënten verzameld hadden, dienden ze aan een derde van hen een placebo toe en gaven ze de rest een TNF-blokker. ‘De bedoeling van de placebogroep was om definitief aan te tonen dat patiënten met perifere spondyloartritis zelden spontaan genezen’, vertelt Elewaut. ‘En dat hebben we ook effectief kunnen bewijzen. Na 24 weken was 75 procent van de patiënten in de anti-TNFgroep volledig symptoomvrij, in de placebogroep bleef dat bij twintig procent.’
De wetenschappers spitsten hun onderzoek verder toe op de patiënten die gedurende zes maanden volledig klachtenvrij waren door de behandeling. Ze schrapten de behandeling volledig om te controleren of de aandoening ook definitief uitgeschakeld was. De helft van de proefpersonen bleek ook lang na afloop van de studie niet te hervallen.
.png)
Vervolgonderzoek
De onderzoekers waren euforisch over dit veelbelovende resultaat en maakten meteen plannen voor het Spartacusproject, een uitgebreider vervolgonderzoek bij een grotere groep proefpersonen om de uitkomsten van de kleinschalige CRESPAstudie verder uit te diepen. Ze zijn op dit moment volop bezig met het verzamelen van 120 patiënten, waarvan de ene helft de standaardbehandeling zal krijgen, met eventueel de biologische middelen als step-uptherapie, en de andere helft onmiddellijk de biologische middelen zal toegediend krijgen. Die verdeling gebeurt gerandomiseerd en dubbelblind, waardoor noch de wetenschappers noch de proefpersonen tijdens het experiment weten wie in welke groep zit.
Een van de zaken die de onderzoekers in het Spartacusproject willen aantonen, is de superioriteit van de intensieve therapie op de standaardbehandeling. ‘In de CRESPAstudie hebben we aangetoond dat de biologische middelen beter werken dan een placebo’, vertelt Elewaut, de hoofdonderzoeker van het Spartacusproject. ‘Nu willen we onderzoeken of ze ook beter werkendan de standaardtherapie.’
Bovendien willen de onderzoekers nagaan of het voor het effect van de behandeling iets heeft uitgemaakt dat de proefpersonen in de CRESPA-studie minder dan drie maanden klachten hadden. ‘We gaan daarvoor een onderscheid maken tussen patiënten die minder dan drie maanden symptomen hadden en anderen die meer dan drie maanden maar minder dan een jaar problemen hadden’, vertelt Elewaut. ‘We willen op die manier uitzoeken wat de optimale timing en het optimale ziektestadium zijn om de behandeling op te starten.’
Verschillende profielen
Gesteld dat de onderzoekers de resultaten van de CRESPA-studie kunnen herhalen en bij de helft van de patiënten de therapie kunnen stoppen, willen ze in het Spartacusproject ook proberen te achterhalen waarom dat bij sommige patiënten lukt en bij andere niet. Daarvoor nemen ze bij aanvang van de studie bij elke proefpersoon een biopsie van het synoviaal weefsel (een dun laagje slijmvlies dat gewrichtssmeer aanmaakt) van hun aangetaste gewrichten, en laten ze daar de nieuwste technieken op los.
‘Met single-cell RNA sequencing kunnen we alle RNA-moleculen die in elke individuele cel zitten analyseren’, vertelt Elewaut. ‘Zo kunnen we achterhalen welke genen aan- of uitstaan in elke cel, en nagaan hoe het expressieprofiel van al die cellen – van bindweefselcellen tot immuuncellen – verschilt bij patiënten die wel reageren op de therapie en andere die dat niet doen. We hopen om op basis daarvan biomerkers te vinden, meetbare indicatoren die kunnen voorspellen welke patiënten baat zullen hebben bij de innovatieve behandelingsstrategie en welke niet – wat vandaag nog niet lukt. En uiteraard ook waarom dat zo is.’
Daarnaast willen de onderzoekers doorheen de studie ook geregeld bloedstalen nemen bij alle patiënten. De bedoeling daarvan is te achterhalen waarom patiënten die sinds kort de ziekte hebben wel nog op de behandeling reageren, maar mensen die al lang symptomen hebben niet meer. ‘Voor alle reumatische ziekten geldt dat als ze al een tijdje aanslepen, ze moeilijker te behandelen zijn’, vertelt Elewaut. ‘Een van de hypotheses daarbij is dat er door de ontsteking veranderingen optreden in het epigenetische profiel, het laagje bovenop het DNA van elke cel dat bepaalde genen definitief aan- of uitschakelt. En dat er daardoor op een bepaald moment een punt wordt bereikt waarop de behandeling niet meer kan aanslaan. Dat willen we verder bestuderen.
Perspectief
Het team hoopt de klinische studie tegen het einde van 2024 af te werken. ‘We zijn nog volop bezig en hebben voorlopig nog geen resultaten, maar we hopen te kunnen aantonen dat de nieuwe therapie beter werkt dan de standaardbehandeling en dat we ook kunnen achterhalen bij wie de behandeling zal aanslaan en waarom’, vertelt Elewaut. ‘Als dat lukt, kunnen we jonge mensen die anders levenslang medicatie nodig hebben het perspectief bieden dat een tijdelijke behandeling hen voorgoed van hun klachten kan afhelpen. En dan hebben we meteen ook de wetenschappelijke feiten in handen om de overheid ervan te overtuigen de terugbetaling van deze strategie te overwegen.’
Omwille van die mogelijke terugbetaling stelden de onderzoekers een gezondheidseconoom aan die moet uitzoeken of de baten voor de patiënten van de nieuwe strategie opwegen tegen de kosten voor de maatschappij. ‘Ik ben ervan overtuigd dat als we kunnen bewijzen dat we de helft van de patiënten symptoomvrij kunnen krijgen zonder nood aan blijvende medicatie, de behandeling gezondheidseconomisch een meerwaarde zal bieden op de standaardbehandeling’, vertelt Elewaut. ‘Want ook al is de nieuwe behandeling initieel duurder en moeten we ze koppelen aan een test om na te gaan bij wie de behandeling zal aanslaan, zijn patiënten na zes maanden voor de rest van hun leven vrij van medicatie, wat de kosten voor de maatschappij enorm zal drukken.’
Dit artikel verscheen origineel in het EOS Dossier "Als je lijf in brand staat" rond inflammatie. Lees meer op eoswetenschap.eu.
Lees meer
